Messung von intermolekularen Kräften zwischen Prionprotein und Prionprotein-Liganden mit der Rasterkraftmikroskopie

(gefördert durch: BMBF)

Projektpartner

• Deutsches Primatenzentrum, Göttingen
  
• Aristoteles Universität Thessaloniki, Griechenland

Projektinhalt

Prionprotein und dessen Konformere sind wesentliche Komponenten neurodegenerativer Erkrankungen wie der varianten Creutzfeldt-Jakob Erkrankung (vCJD) des Menschen oder BSE des Rindes. Die Pathophysiologie dieser Erkrankungen ist gekennzeichnet durch die Bildung und Ablagerung unlöslicher Prionproteinaggregate. Substanzen, die als Einzelmoleküle mit den posttranslational konformationsveränderten Prionproteinformen und den daraus entstehenden Aggregaten in Wechselwirkung treten, könnten die neurodegenerativen Prozesse nicht nur verstärken sondern auch hemmen oder entscheidend verzögern. Diese Wechselwirkung basiert auf inter- und intramolekularen Kräften, die zwischen Prionprotein und einem Liganden vorherrschen.

Die Bindungskräfte solcher Prionprotein-Ligand-Komplexe sollen mit der Kraftspektroskopie als eine "Variante" der Rasterkraftmikroskopie (AFM) bestimmt werden. Diese Methode wird dabei zum Screening der einzelnen Liganden eingesetzt. Die CD-Spektroskopie dient als Referenzmethode, um diese Wechselwirkungen nicht am Einzelmolekül, sondern gemittelt über eine Gesamtheit von Molekülen zu verfolgen.

Erste Kandidatmoleküle für unsere Untersuchungen sind funktionelle Bereiche von Prionprotein bindenden Antikörpern und Peptid-Liganden mit Affinität zum Prionprotein, letztere mit Hilfe kombinatorischer Bibliotheken identifiziert in der Arbeitsgruppe von Prof. Sklaviadis (Aristoteles Universität in Thessaloniki). Diese Kandidatmoleküle dienen sowohl der Grundlagenforschung als auch der Entwicklung von langfristig notwendig werdenden Therapeutika gegen Prionerkrankungen.